AG Schumann "Epithel bei chronischen Entzündungen und Colon-Karzinogenese"
Zentrales Interessengebiet ist die Erforschung der epithelialen Barriere bei chronischen intestinalen Entzündungen, hier mit einem besonderen Fokus auf die Zöliakie.
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Forschungsfelder
Die Zöliakie ist eine Autoimmunerkrankung mit einer starken erblichen Komponente, bei der das Immunsystem des Dünndarms auf das in verschiedenen Getreiden (wie z.B. Weizen, Roggen und Gerste) vorkommende Proteingemisch Gluten so reagiert, dass es zu schweren Veränderungen der Dünndarmschleimhaut kommt. Dabei entsteht nicht nur ein Verlust an Dünndarmzotten (Zottenatrophie) und eine Kryptenhyperplasie, sondern auch ein schwerer Defekt an der durch die Deckschichtzellen (Epithelzellen) aufrecht erhaltenen Darmbarriere zwischen Darmlumen und dem subepithelialen Kompartiment. Interessant sind dabei verschiedene Aspekte der Epithelbarriere: (1) Die parazelluläre Barriere, die durch besondere Zell-Zell-Verknüpfungen, sog. Tight Junctions, bedingt wird und (2) die transzelluläre Barriere, die u.a. den transzellulären Transport von Oligo- und kleineren Polypeptiden beschreibt.
(1) Veränderung der Assemblierung der Tight Junctions (TJ) bei chronischen Entzündungen
Die kürzlich durch unsere AG publizierten Daten weisen auf einen Defekt der Epithelzellen bei Zöliakie in der TJ-Assemblierung hin. Diese geschieht im Rahmen der Polarisierung epithelialer Zellen. Dabei trägt die fertig-assemblierte TJ der Epithelzelle zur differentiellen Entwicklung eines zum Lumen gerichteten, apikalen Membrankompartimentes und eines nach subepithelial weisenden, basolateralen Kompartimentes bei. Bei chronischen Entzündungen der Darmschleimhaut besteht ein vermutlich sekundärer Polarisationsdefekt, der u.a. zu veränderter Expression und auch Endozytose der TJ-Struktur-definierenden Claudine, Occludin und JAM-A führt. Die aktuell in diesem Projekt erfolgenden Arbeiten erforschen die hier involvierten Polarisationskomplexe bei unterschiedlichen entzündlichen Triggern.
Abb.: Konfokalmikroskopische Aufnahmen (links) und Signalquantifizierungen (rechts) nach Immunfluoreszenzfärbung des TJ-assoziierten Protein ZO-1 (grün) und des Polarisationskomplex-Protein Par-3 (rot) bei Kontroll- und Zöliakiekrypten des Dünndarms. ZO-1 und Par-3-Signale finden sich bei Gesunden ausschließlich an der Tight Junction und sind bei Zöliakiekranken entlang der lateralen Zellmembran verteilt. Größenmarker 10 µm.
(2) Transzelluläre Passage von Gliadinfragmenten bei Zöliakie
Gliadine sind eine Proteinfraktion innerhalb der o.g. Glutene, die etablierte Auslöser der Immunreaktionen bei Zöliakie sind. Nach Ingestion dieser Proteine werden sie – da sie nicht durch humane Pankreas- oder intestinale Endopeptidasen erkannt werden – nur sehr unvollständig in kleinere Peptide hydrolisiert. Um ihre verschiedenartigen Immunreaktionen bei Zöliakiepatienten initiieren zu können, werden sie von intestinalen Epithelzellen luminal aufgenommen und nach Prozessierung subepithelial wieder abgegeben. Dieser als "Transzytose" beschriebene Prozess ist für diese Peptide spezifisch und wird – u.a. durch die Anwesenheit von Zytokinen wie Interferon-Gamma – reguliert. Das in unserer AG verfolgte Projekt versucht die Endozytosemechanismen, die die Grundlage für die Gliadinaufnahme sind und deren Inhibition eine mögliche zukünftige Therapie für die Zöliakie sein könnte, besser zu verstehen.
(3) Kolonkarzinom und Colitis-assoziiertes Karzinom
Ungefähr jeder 200. Mensch erkrankt an einer der beiden chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED), entweder an einem Morbus Crohn oder an einer Colitis ulcerosa. Die betroffenen Menschen leiden an Bauchschmerzen, Durchfall, gelegentlich Blutverlust mit den Stuhlgängen und einer deutlich verminderten körperlichen Belastbarkeit. Wenn diese Erkrankungen lange bestehen, ist die Schleimhaut einer ständigen Entzündung ausgesetzt. Dies führt bei einem Teil der Patienten zur Ausbildung eines Karzinoms, d.h. eines Dickdarmkrebs, weshalb nach einer längeren Krankheitsdauer Crohn- und Colitis-Patienten Einem Überwachungsprogramm mit regelmäßigen Koloskopien zugeführt werden. Unsere AG interessiert sich für die Entstehung dieser speziellen Dickdarmkarzinome (sog. Kolonkarzinome). Wir untersuchen die Ausprägung bestimmter Gene bei Patienten mit Crohn, Colitis und mit einem aus einer solchen CED erwachsenen Kolonkarzinom, um darin Muster zu erkennen, die eine bessere Vorhersage erlauben, wer der Patienten später ein besonders hohes Risiko hat an einem solchen Karzinom zu erkranken. Ferner ergeben sich hieraus ggf. neue Therapieoptionen, da die Kenntnis der Gene mit den drastischsten Expressionsänderungen ein gezieltes Therapievorgehen möglich macht.
Arbeitsgruppenleiter
Publikationen (Auswahl seit 2008)
- Schumann M, Kamel S, Pahlitzsch ML, Lebenheim L, May C, Krauss M, Hummel M, Daum S, Fromm M, Schulzke JD. Defective tight junctions in refractory celiac disease. Ann N Y Acad Sci. 2012 Jul;1258:43-51
- Schumann M*, Winter S*, Wichner K, May C, Kühl AA, Batra A, Siegmund B, Zeitz M, Schulzke JD, Lipp M, Höpken UE. CCR7 deficiency causes diarrhea associated with altered ion transport in colonocytes in the absence of overt colitis. Mucosal Immunol. 2012 Mar 7.
- Sapone A, Bai JC, Ciacci C, Dolinsek J, Green PH, Hadjivassiliou M, Kaukinen K, Rostami K, Sanders DS, Schumann M, Ullrich R, Villalta D, Volta U, Catassi C, Fasano A. Spectrum of gluten-related disorders: consensus on new nomenclature and classification. BMC Med. 2012 Feb 7;10:13.
- Ménard S, Lebreton C, Schumann M, Matysiak-Budnik T, Dugave C, Bouhnik Y, Malamut G, Cellier C, Allez M, Crenn P, Schulzke JD, Cerf-Bensussan N, Heyman M. Paracellular versus transcellular intestinal permeability to gliadin peptides in active celiac disease. Am J Pathol. 2012 Feb;180(2):608-15.
- Schumann M, Günzel D, Buergel N, Richter JF, Troeger H, May C, Fromm A, Sorgenfrei D, Daum S, Bojarski C, Heyman M, Zeitz M, Fromm M, Schulzke JD. Cell polarity-determining proteins Par-3 and PP-1 are involved in epithelial tight junction defects in coeliac disease. Gut. 2012 Feb;61(2):220-8.
- Schumann M, Herrlinger K, Zeitz M, Stange EF. [New therapeutic approaches to special diseases of the small intestine]. Internist (Berl). 2010 Jun;51(6):730-6. German. PubMed PMID: 20449560.
- Günther U, Daum S, Heller F, Schumann M, Loddenkemper C, Grünbaum M, Zeitz M, Bojarski C. Diagnostic value of confocal endomicroscopy in celiac disease. Endoscopy. 2010 Mar;42(3):197-202.
- Schulzke JD, Ploeger S, Amasheh M, Fromm A, Zeissig S, Troeger H, Richter J, Bojarski C, Schumann M, Fromm M. Epithelial tight junctions in intestinal inflammation. Ann N Y Acad Sci. 2009 May;1165:294-300.
- Daum S, Ipczynski R, Schumann M, Wahnschaffe U, Zeitz M, Ullrich R. High rates of complications and substantial mortality in both types of refractory sprue. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2009 Jan;21(1):66-70.
- Schumann M, Richter JF, Wedell I, Moos V, Zimmermann-Kordmann M, Schneider T, Daum S, Zeitz M, Fromm M, Schulzke JD. Mechanisms of epithelial translocation of the alpha(2)-gliadin-33mer in coeliac sprue. Gut. 2008 Jun;57(6):747-54.